FICHE : Myasthénie- Traitements ( Medicalforum.ch )

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Rohan
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FICHE : Myasthénie- Traitements ( Medicalforum.ch )

Message par Rohan » 06 avr. 2004 18:32

Traitement de la myasthénie grave
Le traitement repose sur trois principes fondamentaux; il varie et doit être complété en fonction de la caractérisation, du stade et de l’évolution de la maladie. Le but du traitement est la rémission ou la presque rémission et la normalisation de la qualité de vie (tabl. 1).

Inhibiteurs de la choline-estérase.
Les inhibiteurs de la choline-estérase dont on peut disposer actuellement sont présentés avec leurs principales propriétés dans le tableau 2 et leurs effets indésirables en cas de surdosage dans le tableau 3, partie 1. La dose journalière de départ est en règle générale de 30 à 60 mg de pyridostigmine (Mestinon®) chez l’adulte, et de 0,5 à 1 mg/kg de pyridostigmine per os chez l’enfant. Le médicament entre en action après environ 30 minutes et sa durée d’action est d’environ 4 à 6 heures, avec de fortes variations individuelles. La posologie doit être adaptée individuellement; des doses proches de 600 mg/jour et des intervalles posologiques inférieurs à 3 heures correspondent à un effet limité du médicament. Occasionnellement et à cause d’effets indésirables prononcés, il faut utiliser des inhibiteurs de la cholineestérase alternatifs (chlorure d’ambénonium).
On n’insistera jamais assez sur le fait qu’un traitement efficace d’un groupe musculaire cible peut provoquer dans d’autres muscles des signes de surdosage (spasmes) et aussi fréquemment des effets indésirables sur le système nerveux autonome, qui doivent alors être traités par l’atropine. On observe rarement un asthme bronchique ou un ulcère peptique induits.
La préparation retard (timespan) de pyridostigmine dont on dispose aujourd’hui n’est généralement recommandée que pour le passage de la nuit, car sa pharmacocinétique n’est pas fiable.

Immunosuppresseurs
L’immunosuppression constitue le deuxième pilier du traitement; elle est indiquée au moins pour les myasthénies généralisées modérées à sévères [1]. Les corticoïdes ont divers points d’action et influencent entre autres la répartition et la migration des cellules T et des monocytes.
En tout état de cause, leur effet favorable sur la myasthénie grave (MG) peut être considéré comme sûr. Il n’existe cependant pas de règle homogène pour leur utilisation. On sait qu’au début d’un traitement aux corticoïdes, on observe fréquemment une péjoration de la symptomatologie qui peut dans la plupart des cas être évitée par un dosage progressif prudent sur plusieurs semaines (>10 mg/j jusqu’à maximum 1 mg/kg). Un effet positif du traitement ne se manifeste qu’après 2 à 3 semaines.
Surtout chez les patients hospitalisés qui bénéficient en plus d’une plasmaphérèse, on peut choisir l’alternative d’un traitement à hautes doses (80–100 mg/j). Une posologie régressive sur une longue durée n’est efficace la plupart du temps que si l’on continue par une immunosuppression comme traitement à long terme.
Malgré tout, bon nombre de patients ont besoin d’une corticothérapie prolongée, la plupart du temps à une faible posologie [2]. Nous ne pouvons entrer ici dans la problématique des nombreux effets indésirables d’une corticothérapie prolongée [1]. Le traitement immunosuppresseur devrait être complété par l’introduction d’azathioprine, un analogue de la purine, en même temps ou peu après le début de la corticothérapie. L’azathioprine interfère avec la prolifération des cellules T et B. C’est une substance très bien tolérée en dépit de
l’apparition possible, en début de traitement déjà, de réactions idiosyncrasiques sous forme de malaise, exanthème et troubles gastro-intestinaux.
Il faut rappeler l’interaction avec l’allopurinol, entraînant une accumulation d’azathioprine.
Le délai d’entrée en action de l’azathioprine étant de 6 à 12 semaines, ce n’est qu’après qu’on peut envisager de retirer progressivement le corticoïde. L’efficacité de l’azathioprine a été démontrée par de nombreuses études non contrôlées et une étude contrôlée en double aveugle avec évaluation de la prednisone seule en comparaison avec azathioprine + prednisone [3]. Pour éviter les éventuels effets indésirables à long terme, on recommande un essai de retrait progressif du médicament au moins après quelques années, avec le risque
d’exacerbation de la MG. La posologie devrait être fixée à 1–3 mg/kg, de sorte qu’avec une monothérapie les globules blancs soient maintenus à environ 4000/µl et les lymphocytes entre 800 et 1000/µl. En cas de traitement combiné avec la prednisone, les globules blancs devraient se situer entre 6000 et 8000/µl. En cas d’échec de l’azathioprine, le mycophénolate mofetil, la ciclosporine A et le cyclophosphamide représentent des alternatives. Il s’agit globalement de substances pour lesquelles il existe de nombreuses preuves d’efficacité dans la MG, en partie sous forme d’études contrôlées (ciclosporine A). Cependant, en raison de leurs effets indésirables (ciclosporine A, cyclophosphamide) ou des données encore insuffisantes à disposition (mycophénolate mofetil), ces substances ne devraient pour le moment être utilisées qu’en cas d’intolérance ou d’échec d’un traitement d’azathioprine [1].

En cas de péjoration aiguë ou de crise myasthénique (tabl. 3), deux procédés thérapeutiques entrent en considération, à savoir la plasmaphérèse ou les IgG par voie intraveineuse. Une étude randomisée [4, 5] a montré une équivalence fondamentale de ces deux traitements;
avec ce procédé, il faut s’attendre à une entrée en action plus rapide de la plasmaphérèse, ainsi qu’à plus d’effets indésirables qu’avec les immunoglobulines. Avec la plasmaphérèse (centrifuge, séparation cellulaire ou adsorption immunologique) on peut déjà observer un effet
après 24 heures, qui consiste en la disparition des auto-anticorps d’action directe. Les immunoglobulines ne doivent pas être remplacées par immuno-adsorption. Une série d’effets indésirables potentiels tels que risque hémorragique augmenté commande de mettre soigneusement en balance les avantages et désavantages respectifs de la plasmaphérèse et des IgG i.v. [1].

Thymectomie
La thymectomie est acceptée comme un principe fondamental de traitement sûr dans la phase précoce de la myasthénie grave. Cependant, les recommandations qui en découlent ne reposent que sur des rapports empiriques [6].
En général, la thymectomie n’est pas recommandée en cas de myasthénie grave séronégative.
En cas de myasthénie purement oculaire, la thymectomie est controversée [7] mais elle est certainement justifiée lorsque la symptomatologie ne peut pas être contrôlée par un autre procédé, étant donné que la thymectomie est grevée d’une moindre morbidité. Il n’existe pas non plus de consensus sur le procédé opératoire (thoracotomie trans-sternale versus opération endoscopique assistée par vidéo).
La thymectomie est une opération élective qui devrait être pratiquée tôt dans l’évolution de la maladie en cas de myasthénie généralisée, dans une
tranche d’âge comprise entre 10 (5) et 60 (65) ans. La symptomatologie s’améliore parfois après un long délai.
En cas de thymome avéré (tabl. 4), il n’existe pas de consensus général sur l’ablation chirurgicale de la tumeur, procédé qui se justifie indépendamment de l’âge du patient, pour autant que l’état général permette une opération. Une classification par staging [8] et histologique [9] permet la planification de l’opération et du traitement ultérieur. En cas de tumeur encapsulée non invasive on considère l’opération comme curative, alors qu’une tumeur invasive nécessite une chimiothérapie et radiothérapie postopératoires.
La MG induite par médicaments ou l’aggravation aiguë de la MG en relation avec des médicaments repose sur des mécanismes très divers.
Le dénominateur commun est la diminution de la force musculaire. Les médicaments en cause peuvent être les myorelaxants et les sédatifs, les anti-arythmiques et les antiépileptiques.
On suppose que la D-pénicillamine provoque un blocage post-synaptique des récepteurs ACh. Les nouveaux macrolides tels que l’azithromycine et la télithromycine doivent, comme de nombreux autres antibiotiques, être évités en cas de MG (tabl. 5).

Syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (LEMS)
En cas de symptomatologie myasthénique proximale avec atteinte prédominante des jambes à un âge avancé, il faut penser au rare syndrome myasthénique de Lambert-Eaton [10–13]. Dans environ 60 à 70% des cas, il se manifeste comme un syndrome paranéoplasique,
la plupart du temps dans le cadre d’un carcinome bronchique à petites cellules, plus rarement à l’occasion d’autres maladies tumorales.
Le LEMS est probablement sous-diagnostiqué, car une faiblesse générale est l’expression de nombreuses maladies. On pense qu’un LEMS survient chez environ 1–3% des patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules.
Dans les cas où l’origine paranéoplasique est incertaine plusieurs années après l’apparition du LEMS, celui-ci peut être l’expression d’un autre processus auto-immun organospécifique, tel que l’anémie pernicieuse ou la thyroïdite d’Hashimoto entre autres. La transmission neuromusculaire est alors affectée par une pathologie présynaptique avec libération diminuée d’ACh par les vésicules. Temporairement, la libération d’ACh peut être renforcée par une stimulation répétitive (cf. plus haut). Comme cause, on a pu identifier des anticorps contre les canaux calciques du type P/Q (VGCC) dépendant de la tension musculaire, dans les terminaisons nerveuses motrices et autonomes post-ganglionnaires [14]. Dans le diagnostic différentiel, il faut penser entre autres aux myopathies, à la polymyosite, à la polymyalgie rhumatismale et à la myélopathie cervicale. Les symptômes oculaires sont inhabituels, le thymus est atrophique, les réflexes faibles et renforcés après déclenchement répété. Le diagnostic repose sur les caractéristiques cliniques, l’électrophysiologie (cf. plus haut) et la mise en évidence d’auto-anticorps VGCC.
Le traitement est symptomatique. La 3,4-diaminopyridine (3,4-DAP), qui renforce la libération d’ACh par allongement du potentiel d’action présynaptique, s’est révélée la plus efficace. On commence avec une dose de 4 x 10 mg/j, qui permet d’améliorer la force musculaire et les symptômes autonomes. La dose journalière peut être augmentée jusqu’à
100 mg. Les effets indésirables en relation avec une irritabilité centrale augmentée (crises convulsives) sont rares. Les inhibiteurs de l’acétylcholine-estérase ont un effet moins marqué, tandis qu’aussi bien la plasmaphérèse que les IgG i.v. produisent une amélioration nettement limitée dans le temps. Un traitement efficace de la tumeur primaire diminue la symptomatologie myasthénique.
La prednisolone (1–1,5 mg/kg) en combinaison avec l’azathioprine peuvent être utilisées dans les phases de rémission du LEMS.
Quant au pronostic, on dispose de données [15] qui montrent que les patients atteints de carcinome bronchique à petites cellules associé au LEMS ont un pronostic plus favorable que les patients atteints de carcinome à petites cellules sans LEMS.

Tableau 1. Concept de traitement de la myasthénie grave.
Phase d’installation
pyridostigmine (Mestinon®) 4 à 8 fois/j 60–90 mg (max. 600 mg/j)
forme retard seulement pour la nuit thymectomie à tout âge en cas de thymome. En absence de thymome, entre 10 et 65 ans (conformément aux lignes directrices de l’American Academy of Neurology [6])
corticoïdes prednisone 60–100 mg/j jusqu’à la rémission (au début, dosage en règle générale progressif), ensuite dose la plus basse possible (évt. en alternance)
Prophylaxie à long terme
azathioprine (Imurek®), évt. 2,5–3 mg/kg/j en combinaison avec corticoïdes
Traitement d’escalade
plasmaphérèse, immuno-absorption en cas de péjoration aiguë (paralysie respiratoire, trouble de la déglutition) traitements en séries ou d’intervalle immunoglobuline i.v. alternative à la plasmaphérèse (0,4 mg/kg/j par ex. sur 5 jours)
ciclosporine A (Sandimmun®) 3–5 mg/kg/j
mycophénolate mofetil (CellCept®) 500 mg/j au début; augmenter progressivement pour atteindre 25 mg/kg/j après 2–3 jours expérimental
cyclophosphamide (Endoxan®) «rebooting» avec de fortes doses de cyclophosphamide
(50 mg/kg/j i.v. pendant 4 jours [19] puis administrer immédiatement après du GCSF (granulocyte colony stimulating factor)

Tableau 2. Comparaison des divers inhibiteurs de l’acétylcholine-estérase (doses environ équivalentes, sauf chlorure d’édrophonium).
Substance Dose Entrée en Durée
per os i.v. i.m. action d’action (max.)
bromure de pyridostigmine 60–90 mg 1–2 mg 2 mg 15–45 min (oral) 3–6 h
(Mestinon®) forme retard 90–180 mg – – 60 min 6–10 h
néostigmine (Prostigmine®) 15 mg 0,5 mg 1 mg 10–30 min (oral) 2–3 h
chlorure d’ambénonium (Mytelase®) 10 mg – – 60 min 6–8 h
distigmine (Ubretid®) 5–10 mg – – 3 jours 24 h
chlorure d’édrophonium (Tensilon®) 10 mg – 30 sec 5–10 min

Tableau 3. Traitement de la crise myasthénique.
libérer les voies respiratoires, monitorage intensif; selon les cas, intubation et ventilation: en cas de capacité vitale (CV) inférieure à 15 ml/kg de poids corporel (évaluable seulement si occlusion buccale complète) ou alternativement paO2 <75 mm Hg et pCO2 >45 mm Hg
décubitus dorsal à 30°, oxygène 1–2 l/min
néostigmine i.v. 0,5 mg en bolus, puis en perfusion à raison de 0,15–0,5 mg/h (correspondant à 3,6–12 mg/j)
atropine 0,5 mg s.c. 4 fois/24h
antibiothérapie précoce en cas d’infection, céphalosporine de préférence selon le cas, préparer une plasmaphérèse
corticoïdes i.v. à hautes doses pendant 5 jours (méthylprednisolone 250 mg), puis per os à doses dégressives

Tableau 4. Classification des thymomes.
A. Staging [8].
Stade
I tumeur encapsulée sans signe d’invasion microscopique
II A invasion microscopique dans le tissu graisseux avoisinant et/ou la plèvre médiastinale
II B invasion macroscopique de la plèvre
III invasion macroscopique de la plèvre, du péricarde et des gros vaisseaux
IV A métastatisation de la plèvre ou du péricarde
IV B métastatisation lymphatique ou hématogène

B. Classification histologique OMS des thymomes [9]. Comparaisons clinique-pathologique, histologique.
Type OMS Classification Terminologie de classification histogénétique pour les
clinique-pathologique sous-types histologiques TET (tumeur éphithéliale thymique)
A thymomes bénins thymomes médullaires
AB thymome combiné
B1 thymomes malins à prédominance corticale
B2 catégorie I cortical
B3 carcinome bien différencié du thymus
C thymomes malins carcinome épidermoïde kératinisant (squamous cell)
catégorie II carcinome épidermoïde non kératinisant
carcinome lympho-épithéliome-like
carcinome sarcomateux (carcinosarcome)
clear cell carcinom
carcinome basaloïde
carcinome muco-épidermoïde
carcinome indifférencié
Dernière édition par Rohan le 10 juil. 2006 12:47, édité 1 fois.

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