FICHE : Myasthénie ( Medicalforum.ch )

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Rohan
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FICHE : Myasthénie ( Medicalforum.ch )

Message par Rohan » 06 avr. 2004 18:10

Définition
La myasthénie grave (MG) est une maladie de la transmission neuromusculaire avec perte des récepteurs nicotinergiques à l’acétylcholine (AChRs) de la membrane post-synaptique, qui résulte en faiblesse et épuisement de la musculature striée. Le développement historique de la maladie a suivi les stades suivants: découverte et description, mise en évidence du trouble fonctionnel, pathogenèse auto-immune.
C’est vraisemblablement Thomas Willis [1] qui décrivit le premier une patiente atteinte de MG; Jolly [2] proposa le terme de «myasthenia gravis pseudoparalytica» et mit en évidence la détérioration électrophysiologique; et Mary Walker [3] introduisit la physostigmine dans le traitement. Tandis que les anomalies du thymus en rapport avec la MG ont été précocement constatées et que la thymectomie fut pratiquée déjà avant la mise en évidence de la genèse auto-immune [4], les relations physiopathologiques n’ont été élucidées que nettement plus tard [5–8]. Les syndromes myasthéniques comprennent de rares myasthénies congénitales ne ressortant pas à la MG, ainsi que le syndrome
de Lambert-Eaton acquis.

Epidémiologie
Les données épidémiologiques sont encore très peu fiables étant donné qu’on ne dispose que de peu d’études basées sur la population. La plus grande de ces études [9] indique une incidence de MG séropositive de 7,4/1000000 et une prévalence ponctuelle (tous les cas de maladie à un moment donné) d’environ 70/1000000, une répartition selon l’âge dépendant du sexe avec deux sommets ainsi qu’un quotient légèrement en faveur du sexe féminin.
Ces données ont été recueillies pour la population grecque. D’autres études basées sur des données nettement plus restreintes indiquent des incidences annuelles comprises entre 1 et 15/1000000 et des prévalences entre 3,05 et 175/1000000.

Physiopathologie (pour une description détaillée, cf. [10])
La découverte de l’alpha-bungarotoxine pour le marquage des AChRs [11] a permis de conclure que la MG est une maladie de la membrane post-synaptique et que la grandeur du potentiel miniature de la plaque terminale est en corrélation avec le nombre d’AChRs. L’immunisation de lapins avec des AChRs étrangers à l’espèce entraîne – dans ce modèle animal de MG autoimmune expérimentale – une faiblesse musculaire sévère, qui peut être traitée par des inhibiteurs de la choline-estérase. De plus, le transfert passif de la faiblesse musculaire a permis de montrer qu’il ne s’agit pas d’une réponse immunitaire liée à la cellule, mais par l’entremise d’anticorps [12]. Contrairement à la plaque neuromusculaire terminale normale, le nombre d’AChRs diminue, rendant la membrane sub-synaptique plus grossière avec élargissement de la fente synaptique. Ces altérations sont le fait d’atteintes sous la médiation du complément. A côté de cela et d’une manière à peu près inversement proportionnelle à la diminution d’amplitude du potentiel miniature de la plaque terminale, il y a induction de néoformation d’AChRs altérés. Les terminaisons nerveuses restent morphologiquement normales.
On n’a jusqu’ici pas élucidé pour quelle raison les altérations morphologiques et fonctionnelles prédominent aux muscles oculaires et aux parties proximales des extrémités. Environ 10 à 20% des patients atteints de MG généralisée n’ont pas d’anticorps démontrables
contre les AChRs et cette situation est délimitée sous l’appellation de MG séronégative. Cependant, étant donné que la plasmaphérèse est aussi active chez ces patients, on admet qu’il doit exister des anticorps différents de ceux contre les AChRs. Environ 70% des patients atteints de MG séro-négative généralisée lient des anticorps IgG au récepteur tyrosine-kinase spécifique du muscle (MuSK) [13]. La genèse de la réponse immunitaire dans la MG n’est aujourd’hui pas encore entièrement élucidée.
C’est en particulier le cas pour le rôle des cellules T régulatrices, des lymphocytes B et des plasmocytes, qui sont tous présents dans le thymus.
Seul le fait que 75% des patients atteints de MG présentent des anomalies du thymus, dont 85% avec formation de centres germinatifs (hyperplasie) et 15% avec thymomes, ainsi que le fait que la majorité des patients profitent d’une thymectomie [14] permettent la conclusion que le thymus influence l’apparition de la MG au début, puis l’activité de celle-ci au cours
de l’évolution. Les diverses hypothèses formulées n’ont jusqu’ici pas été en mesure d’expliciter le rôle des cellules myoïdes du thymus, qui expriment les AChRs à leur surface. On discute aussi actuellement de prédispositions génétiques. Il faut aussi remarquer que de nombreuses
autres maladies auto-immunes (thyroïdited’Hashimoto, hyperthyroïdie, anémie pernicieuse, arthrite rhumatoïde, polymyosite, lupus érythémateux, pemphigus, syndrome de Lambert-Eaton, purpura thrombocytopénique idiopathique, vitiligo et alopecia areata) peuvent
être associées à la MG chez les patients.

Clinique
La majorité des patients présentent des signes cliniques caractéristiques, notamment une faiblesse de certains groupes musculaires dépendant
de la charge. L’augmentation de la fatigue musculaire en renouvelant ou en poursuivant la stimulation nerveuse est quasi rédhibitoire.
Chez 60% des patients, la maladie débute par une faiblesse des releveurs de la paupière et des muscles oculomoteurs externes. Au cours de l’évolution, la ptôse palpébrale et la diplopie affectent 90% des patients. Après une évolution d’environ trois ans, la maladie reste cantonnée à ces muscles chez seulement 15% des patients (MG purement oculaire). 85% des patients subissent au contraire une extension de la maladie à d’autres groupes musculaires, fréquemment la musculature du visage et pharyngée, la musculature respiratoire et finalement aussi la musculature des extrémités. Une gradation standardisée de la MG est présentée au tableau 1 [15]. Un score clinique permet une documentation semi-quantitative indispensable lorsque des crises se développent ou que l’effet
du traitement doit être documenté (tableau 2)[16].
On parle de crise lorsque des troubles de la déglutition, de l’élocution ou de la respiration entraînent une situation présentant un danger vital et nécessitant un traitement de médecine intensive (tableau 3).
La maladie atteint exclusivement la transmission neuromusculaire et, en cas de MG acquise, la membrane post-synaptique. Ces atteintes ne se traduisent par aucune particularité sur le plan du status neurologique. Le diagnostic différentiel de l’apparition d’une faiblesse oculaire ou généralisée dépendant de l’effort est très large et comprend pour l’essentiel des maladies qui peuvent être différenciées par les tests
décrits plus bas (tableau 4). L’évolution est caractérisée par celle d’une maladie auto-immune généralisée nécessitant un traitement immunosuppresseur pendant de nombreuses années, voire toute la vie durant. On observe des atrophies musculaires étendues dans seulement
environ 10% des cas de MG généralisée particulièrement sévère. Tandis qu’avant l’apparition des traitements immunosuppresseurs la mortalité était élevée, surtout en cas de MG généralisée ou de crise myasthénique, le risque vital est aujourd’hui plutôt faible sous traitement adéquat. Le pronostic des patients atteints de MG avec thymome est nettement plus
réservé.

Etapes du diagnostic
Les symptômes de MG doivent être documentés à l’aide d’un score semi-quantitatif (cf.tableau 2). Outre qu’il permet d’évaluer l’importance de l’atteinte, le score est nécessaire pour la classification de la myasthénie (oculaire versus généralisée). L’étape suivante consiste à pratiquer le test au Tensilon (chlorure d’édrophonium, que l’on peut obtenir auprès de la
pharmacie internationale). Il s’agit d’un inhibiteur de la choline-estérase administré par voie intraveineuse, avec une entrée en action rapide
et une durée d’action d’au maximum 10 minutes.
L’exécution du test nécessite le monitorage de la fonction d’un groupe musculaire clairement atteint (ptôse, diplopie lors de regard excentrique, dysarthrie, faiblesse de la musculature de la ceinture scapulaire, etc.). 10 mg (1 ml) d’édrophonium sont dilués à 1/10; on garde à portée 1 mg d’atropine prête à l’emploi; on prépare un accès veineux stable maintenu
par une perfusion de NaCl. Sous observation de l’index de fonction (par ex. ptôse), on injecte d’abord 1 mg de Tensilon (avec rinçage de la
voie veineuse par le NaCl de perfusion); on attend 45 secondes puis, si cette première dose est supportée et en l’absence de réaction circulatoire,
sueurs (si apparition de symptômes cholinergiques, administration de 1 mg d’atropine) on injecte une deuxième dose de 3 mg de Tensilon; on attend à nouveau 45 secondes; si une nette amélioration ne s’est alors pas manifestée, on injecte la dose restante de Tensilon. Si après cette dernière injection on n’observe pas de nette amélioration de la faiblesse musculaire, on considère que le test au Tensilon est négatif. Un test au Tensilon positif permet de suspecter une MG avec une haute vraisemblance, sans être toutefois spécifique. Comme alternative au test au Tensilon, on peut utiliser un test à la pyridostigmine (30 ou 60 mg de
Mestinon®), dont l’interprétation est cependant plus délicate. L’établissement d’un score avant et environ 60 minutes après la prise des comprimés fait partie de l’exécution du test.
L’examen électrophysiologique permet non seulement une quantification de la faiblesse musculaire par la mise en évidence d’un décrément, mais peut aussi contribuer à la différenciation de diverses maladies de la transmission neuromusculaire. De préférence dans les muscles proximaux et selon la sévérité de la MG, on peut obtenir avec une sensibilité variable un décrément entre la 1re et la 5e stimulation
en utilisant des stimulations supra-maximales à 2–3 Hz. Un décrément reproductible de >10% est considéré comme pathologique. Un résultat pathologique est plus vraisemblable lorsque l’examen est pratiqué immédiatement après une contraction maximale (du muscle investigué) d’une durée d’au minimum 30 secondes et répétée à intervalles de 1 minute pendant 5 minutes. Il va sans dire que le résultat de ce test est aussi pathologique en cas d’autres maladies de la transmission neuromusculaire telles que le syndrome myasthénique de Lambert-
Eaton et la myasthénie congénitale. L’électromyographie de faisceaux isolés avec détermination du Jitters, c’est-à-dire de la variabilité d’intervalle des potentiels d’action musculaire isolés appartenant à une unité motrice, comporte une sensibilité (mais non pas spécificité) plus élevée. Cette technique demande beaucoup de temps et peu de spécialistes la pratiquent.
Dans le syndrome myasthénique de Lambert-Eaton il y a aussi un décrément lors de stimulation à 2–3 Hz, mais le 1er potentiel est en règle générale très petit. Après une mise en tension musculaire prolongée (au minimum 30 secondes) ou stimulation supra-maximale à haute fréquence (20–50 Hz), on obtient une contraction tétanique du muscle avec des amplitudes de potentiels qui sont largement constantes dans les cas normaux. Un incrément de plus de 25% suggère un syndrome myasthénique de Lambert-Eaton, tandis qu’un incrément de plus de 100% en constitue la preuve.
Le radio-immuno-assay peut révéler la présence d’auto-anticorps AChR dans 100% des cas de thymome, dans 90% des cas de MG généralisée et dans environ 50% des cas de MG oculaire [17]. La détermination de tous les auto-anticorps est effectuée dans des laboratoires spécialisés qui, en règle générale, soustraitent eux-mêmes les analyses rares. La concentration des auto-anticorps AChR corrèle relativement mal avec la sévérité interindividuelle de la myasthénie, mais en revanche nettement mieux avec le degré de sévérité intra-individuelle. Des valeurs positives >0,4 nM positions de liaison/L alpha-Bungarotoxine apparaissent rarement de manière faussement positive en cas de diverses maladies telles que thymome sans MG, maladies des motoneurones et dystrophie musculaire [18]. En cas de myasthénie généralisée séronégative, on peut
mettre en évidence des anticorps contre le récepteur musculaire spécifique à la thyrosinekinase (MuSK) [13]. La mise en évidence immuno-
histochimique de dépôts immuns (facteurs du complément) dans une biopsie musculaire (dans la zone de la plaque terminale) contribue à assurer le diagnostic dans les cas difficiles [19, 20].
L’imagerie diagnostique est utile pour le diagnostic différentiel en cas de myasthénie oculaire pure (IRM de la tête) et pour la mise en évidence
d’un thymome (CT ou mieux IRM du thorax). Une hyperplasie du thymus (mise en évidence histologique de centres germinatifs) ne peut pas être mise en évidence par l’imagerie. Le «ice-pack test» recommandé par certains auteurs [20, 21] n’est utilisable qu’en présence de ptôse, et son mécanisme d’action n’est pas connu.


Ulrich Wolf Buettner
Correspondance:
Pr Ulrich Wolf Buettner
Chefarzt Neurologische Klinik
Kantonsspital
CH-5001 Aarau
ubuettner@hin.ch

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