Myologie 2005 : les communications.

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Myologie 2005 : les communications.

Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:23

Je joins ci-dessous les différentes communications concernant la myasthénie qui ont été faites lors de ce congrès.

Les traductions ont été gentiment et parfaitement faites par notre amie Flo (:bisou: à elle)

C'est TRES scientifique mais intéressant pour l'aspect suivi et évolution des recherches en cours.
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Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:28

Communication n° 5 : La prévention de la myasthénie autoimmune expérimentale par un anticorps anti-C1q est associée à une réduction du taux d’anticorps anti-RACh d’isotype IgG2b, et de la production d’IL-6 et d’IFN-γ

"TUZUN E (1), SAINI S. (1), YANG H (1), HIGGS S. (2), CHRISTADOSS P. (1),
(1) University of Texas Medical Branch, Department of Microbiology and Immunology, Galveston, USA
(2) University of Texas Medical Branch, Department of Pathology, Galveston, USA
Introduction : La voie classique de complément (CP) est impliquée dans l'induction de la myasthénie autoimmune expérimentale (EAMG) induite par l'immunisation avec le récepteur de l'acétylcholine (RACh).
Objectif : Déterminer la possibilité de la manipulation de la voie classique du complément dans la prévention et le traitement de la myasthénie grave.
Méthodes : Les souris C57BL/6 ont été traitées avec des anticorps monoclonaux anti-C1q (Ac anti-C1q) avant et après immunisation par le RACh.
Résultats : Les souris ayant reçu des Ac anti-C1q ont une incidence et une sévérité réduite de l’EAMG par rapport à des souris ayant reçu un anticorps d’isotype contrôle. Cette résistance chez les souris injectées avec l’Ac anti- C1q était associée à une réduction des taux d’anticorps anti-RACh (de classe IgG2b) dans le sérum et de la production d’IL-6 (interleukine-6) et d’IFN (interferon-) par les cellules des ganglions lymphatiques. En dépit des dépôts réduits d'IgG, de C3 et de complexe attaquant la membrane (MAC) à la jonction neuromusculaire, les souris injectées avec l’Ac anti-C1q avaient des taux plus élevés de complexe immun circulant, de C1q et de C3 et des niveaux comparables de C4 dans leur sérum. L'administration d’Ac anti-C1q n'a pas diminué le nombre de cellules PNA+ de la rate, ni la capacité de prolifération des lymphocytes spécifiques du RACh et n'a pas induit d'insuffisance immunitaire observée avec d'autres traitements immunosuppresseurs utilisés pour les maladies autoimmunes.
Conclusion : Nos résultats démontrent pour la première fois qu'une maladie autoimmune peut être empêchée par un anticorps qui est spécifiquement dirigé contre un composant de la CP.
L'anticorps anti-C1q a empêché l'induction de l’EAMG sans supprimer l'immunité humorale et a partiellement empêché la production de cytokines proinflammatoires. Par conséquent, l'inhibition de la voie classique de complément pourrait constituer une thérapie efficace pour la MG. La production réduite d’IL-6 par les ganglions pourrait mener à la production réduite d’Ac anti- RACh d'isotype IgG2b et ceci pourrait être associée à une diminution des dépôts à la jonction neuro-musculaire et à une sévérité réduite de l'EAMG.

Données complémentaires :
Mécanismes d'action des anticorps anti-RACh
Trois mécanismes différents ont été décrits pour expliquer la pathogénicité des anticorps vis à vis du RACh : 1) la modulation antigénique, 2) le blocage du RACh par les anticorps anti-RACh et 3) la destruction de la membrane post-synaptique (du côté du muscle, le nerf est le côté pré-synaptique) par le complexe lytique du complément.

La modulation antigénique
Les anticorps anti-RACh des patients myasthéniques accélèrent la dégradation du RACh en permettant la formation de ponts entre les RACh et en favorisant l’entrée des récepteurs dans la fibre musculaire (endocytose). Puis un processus de dégradation des récepteurs par les enzymes est déclenché dans la cellule. Les récepteurs ne sont plus à la surface du muscle et ne peuvent plus participer à la contraction musculaire. Ce phénomène d'internalisation (endocytose) dépend de la concentration en anticorps, mais il n'existe pas de corrélation entre la modulation antigénique et l'état clinique du malade.

Le blocage du RACh par les anticorps
La fixation d'anticorps (anti-RACh) bloquants sur les sites de liaison de l'ACh (acétylcholine) empêche l'ouverture du canal, rendant ainsi le récepteur non fonctionnel. Les anticorps bloquants détectés chez la plupart des sujets myasthéniques (48 à 80 %) inhibent la fixation de l’acétylcholine sur le RACh et là encore empêche l’envoi du message pour la contraction du muscle. Leur titre n'est pas corrélé à la sévérité clinique.

La cytotoxicité exercée par le complément
Un troisième mécanisme pour expliquer les modifications importantes de la région post-synaptique est la fixation du complément.
La liaison des anticorps avec le RACh pourrait activer la voie classique du complément (c’est un composant du système immunitaire très important en cas d’infection) en générant des anaphylatoxines C3a et C5a. Ces composants déclencheraient une réaction inflammatoire avec formation du complexe lytique de la membrane (Membrane attack complex, MAC) par les composants C5b-C9, produisant des pores (trous) dans la membrane cellulaire et entraînant la destruction de la membrane musculaire.
Au cours d’infections bactériennes, des anticorps reconnaissent les bactéries. Les composants du complément vont se fixer sur ces anticorps et déclencher une production de trous à la surface des bactéries et la mort de ces dernières."

Le document word, plus lisible, est joint, clic droit pour le télécharger sur votre PC.
Vous ne pouvez pas consulter les fichiers insérés à ce message.
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Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:40

Communication n° 18.
Syndrome Myasthénique Congénital avec des épisodes d’apnée chez une fillette causé par deux mutations hétérozygotes différentes du gène de la CHAT

SASSO A., KIRINCIC-PAUCIC E., LAH-TOMULIC K., GAZDIK M.,
Clinical hospital centre Rijeka, Children's hospital, Department of pediatrics, Rijeka, Croatia
Le syndrome myasthénique congénital avec des épisodes d’apnée (CMS-EA) est un désordre présynaptique de la jonction neuromusculaire. Le CMS-EA se manifeste à la naissance ou lors de la petite enfance. Les signes clinques de la maladie sont le ptosis, une hypotonie intermittente et des insuffisances respiratoires soudaine ou apnées. Dans des conditions telles que les infections, la fièvre ou l’effort intense, il existe un risque important de mort soudaine ou de dommage anoxique du cerveau. La cause de la CMS-EA a été récemment identifiée comme étant due à une mutation dans le gène de la CHAT (Acétylcholine transférase). La biopsie musculaire dans la CMS-EA est normale. La stimulation prolongée des fibres musculaires à 10 Hz entraîne une diminution anormale de l’amplitude des potentiels d’action miniatures des plaques motrices. Une fille âgée de 9 mois a été admise à l’hôpital suite à une apnée soudaine lors de son bain. A ce moment, elle était fébrile (37,8°C) et avait une infection respiratoire. L’examen clinique a montré un ptosis bilatéral moyen et une fatigue moyenne généralisée des muscles. L’éléctromyographie après stimulation à 10 Hz pendant 5 min. a montré une diminution de la réponse. La pyrostigmine a été incluse dans le traitement. La fillette a été suivie pendant 2 ans et s’est développée normalement. Chez notre patente, le gène CHAT sur le chromosome 10q11.2 codant pour la protéine présynaptique choline O-acétyltransférase a été analysé. Par séquençage direct des régions codantes, 2 mutations hétérozygotes ont été identifiées : la mutation S694C dans l’exon 18 (tct>tgt) et la mutation T354M dans l’exon 10 (acg>atg).
Les deux mutations conduisent à un changement en acides aminés.
La mutation S694C avait été récemment décrite dans une famille atteinte de CMS.
La mutation T354M n’avait jamais été décrite auparavant.
La mère de la fillette est porteuse hétérozygote pour la mutation S694C et le père, porteur hétérozygote pour la mutation T354M.
Le frère asymptomatique n’est porteur d’aucune mutation."
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Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:42

Communication n° 106.
Amelioration clinique et immunologique de la myasthenie grave autoimmune expérimentale chronique par un traitement par des oligonucléotides antisens.

BRENNER T. (1), AMITAY-HAMRA Y. (1), SICSIC C. (1), BERRIH-AKNIN S. (2),
(1) Hadassah Medical Center, Neurology, Jerusalem, Israel
(4) Hospital Marie Lannelonue, Thymic Phatology, Le Plessis Robinson, France
"La myasthénie grave est une maladie neuromusculaire autoimmune causée par des anticorps dans laquelle le récepteur nicotinique à l’'acétylcholine (AChR) est l'autoantigène principal.
Les symptômes typiques aux jonctions neuromusculaires peuvent être transitoirement allégés par des inhibiteurs d'acétylcholinesterase (AChE) (tels que la pyridostigmine).
Précédemment nous avons trouvé qu’un traitement à long terme, chez des rats atteints de myasthénie grave autoimmune expérimentale (EAMG), avec des oligodeoxynucleotides antisense supprimant la biosynthèse de l’AChE (EN101), améliore activité musculaire aussi bien que les symptômes cliniques de la maladie. Dans la présente étude nous nous sommes concentrés sur l'effet du traitement EN101 sur les processus immunologiques typiques se produisant dans l’EAMG. L'administration répétée par voie orale d'EN101 pendant un mois a réduit le niveau d'anticorps anti-RACh de 50%. En outre, l'incubation des cellules T avec EN101 a eu comme conséquence la réduction du taux de prolifération et l'induction de l'apoptose (mort des cellules). EN101 a également abaissé la production totale d'anticorps d'IgG par les cellules de la rate.
Nos résultats montrent l'effet bénéfique du traitement oral EN101 sur des paramètres immunologiques d'EAMG et accentuent l'avantage potentiel de la thérapie ciblant directement le gène."
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Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:44

Communication n° 312.
L’IP-10 induite par l’interferon (IP-10) et son récepteur CXCR3 sont surexprimés dans la myasthénie grave : nouvelles cibles pour une immunotherapie

FEFERMAN T. (1), MAITI P. (1), BERRIH-AKNIN S. (2), BISMUTH J. (2), BIDAULT J. (2), FUCHS S. (1),
(1) Weizmann Institute of Science, Rehovot 76100, Israel
(2) CNRS UMR 8078, UPS, CCML, Le Plessis Robinson, France

"La myasthénie grave (MG) et son modèle expérimental autoimmun (EAMG) sont des désordres autoimmuns dans lesquels le récepteur à l’acétylcholine (RACh) est l’autoantigène principal.
La technologie des puces à ADN a été utilisée pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles pour le traitement de la myasthénie qui pourraient réduire l’utilisation d’une immunosuppression non spécifique couramment utilisée.
Des méthodes quantitatives d’analyse de l’ARN et des protéines sont utilisées dans cette étude. L’IP10 (ou CXCL10, « chemokine IFN-gamma inducible protein 10 ») une chimiokine de type CXC et son récepteur CXCR3 sont trouvés surexprimés dans les cellules des ganglions lymphatiques (LNC) chez les rats EAMG. La PCR en temps réel confirme ces résultats et révèle des taux augmentés de l’ARN messager (ARNm) d’un autre chimioattractant qui active CXCR3, la monokine induite par l’interféron gamma (Mig, CXCL9). Le TNF alpha et l’IL-1 beta qui agissent en synergie avec l’interferon-gamma pour induire IP-10 sont aussi augmentés. Ces surexpressions sont observées dans les cellules effectrices de la réponse immune _ principalement les LNC et dans l’organe cible de l’attaque autoimmune _ le muscle des rats myasthéniques, et sont significativement réduites après la suppression de l’EAMG lors d’induction de tolérance mucosale avec un fragment de RACh. La relevance de la signalisation par IP-10/CXCR3 dans la myasthénie a été validée par des observations similaires chez les patients MG. Une augmentation significative des niveaux d’ARNm d’IP-10 et CXCR3 à la fois dans le thymus et le muscle a été observée chez les patients MG comparés à des témoins de tout âge. L’expression de CXCR3 dans les cellules périphériques du sang des patients MG est fortement augmentée des les cellules T CD4+ mais pas dans les cellules T CD8+ et les cellules B CD19+.
Nos résultats démontrent l’implication de la signalisation via IP-10/CXCR3 dans la pathogenèse de la myasthénie et suggèrent que CXCR3 et IP-10 pourraient être des cibles thérapeutiques de choix pour le traitement de la MG ou d’autres maladies autoimmunes."
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Message par Rohan » 19 sept. 2005 16:46

Communication n° 369.
Un muscle de la patte de souris comme modèle pour une immunisation passive dans la myasthénie grave anti-MuSK(+)

MOLENAAR P. (1), MOLENAAR P. (1), TER BEEK P. (1), WINTZEN A. (1), VERSCHUUREN J. (1), VINCENT A. (2),
(1) Leiden University Medical Center, Neurophysiology, Leiden, The Netherlands
(2) Institute of Molecular Medicine, Neurosciences Group, Oxford, United Kingdom
"L'objectif était de développer un modèle de souris pour étudier la pathophysiologie des patients atteints de myasthénie grave avec des auto-anticorps dirigé contre MuSK, un récepteur de la tyrosine kinase responsable du groupement des récepteurs d'acétylcholine (RACh) à la jonction neuromusculaire.
Méthodes. Pour évaluer l'hypothèse que les anticorps anti-MuSK pourraient interférer dans le regroupement des RACh, nous avons employé le muscle fléchisseur « digitorum brevis » de souris que nous avons exposé à la notexine causant une perte rapide des fibres musculaires suivies de la formation de nouvelles jonctions sur les fibres musculaires régénérées quelques jours plus tard. Résultats. Après des injections de plasma dans la plante de pied pendant deux semaines (0,08 ml/jour), nous avons constaté que les muscles sous la stimulation du nerf à 0,01 hertz se sont contractés avec une force à peu près identique (normalisée par rapport à la stimulation directe du muscle), que les souris aient été injectées avec le plasma de patients avec des anticorps anti-MuSK ou le plasma des patients sans maladie neuromusculaire. Cependant, en présence de 0.35 mM de Ca2+ au lieu de 2 mM, les muscles expérimentaux ont montré une force de contraction réduite de deux à trois fois par rapport aux muscles des souris contrôles injectées (P< 0,005 chez 2 patients). La demi-vie de 125I (iode radioactive) après injection sous-cutanée d’alpha-bungarotoxine marquée à l’125I n'a pas été influencée par le plasma de patients avec des anticorps anti-MuSK ; elle était environ 2 jours après la régénération des fibres musculaires et de 10 jours dans une période de 10-20 jours après injection de notexine. En outre, le plasma de patients avec des anticorps anti-MuSK n'a eu aucun effet significatif sur la quantité de RACh, 14 jours après notexine.
On en conclut que tandis que le plasma de patients avec des anticorps anti-MuSK induit apparemment un petit changement à la synapse, il est peu probable que celui-ci soit dû à un effet sur le nombre ou le renouvellement de RACh."
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